Một loại thuốc thử nghiệm có tên XL20, được phát triển sau 10 năm nghiên cứu, đã cho thấy khả năng bảo vệ tế bào thần kinh khỏi tổn thương do bệnh xơ cứng teo cơ một bên (ALS) gây ra, mở ra triển vọng điều trị không chỉ cho ALS mà còn cho nhiều bệnh thoái hóa thần kinh liên quan đến tuổi tác.
Bước đột phá sau một thập kỷ nghiên cứu về căn bệnh chưa có thuốc chữa
ALS từng thu hút sự chú ý toàn cầu vào mùa hè năm 2014 qua thử thách dội nước đá Ice Bucket Challenge. Hàng triệu người tham gia nhằm nâng cao nhận thức và quyên góp kinh phí nghiên cứu. Tuy nhiên, đến nay ALS vẫn là một trong những căn bệnh khó điều trị nhất. Các phương pháp được FDA phê duyệt chỉ cải thiện bệnh ở mức khiêm tốn, chưa thể chữa khỏi.
Trong bối cảnh đó, nghiên cứu của các nhà khoa học tại Đại học Arizona mang đến nhiều kỳ vọng. Kết quả công bố trên tạp chí Nature Aging cho thấy thuốc thử nghiệm XL20 có khả năng bảo vệ tế bào thần kinh thông qua tác động vào một mục tiêu phân tử trung tâm của bệnh.
Cơ chế tác động vào protein TDP-43
Nhóm nghiên cứu do Giáo sư Xinglong Wang, Trường Dược R. Ken Coit, cùng Tiến sĩ Ju Gao đồng dẫn dắt đã thực hiện thử nghiệm trên chuột và tế bào thần kinh người. Kết quả cho thấy việc ngăn chặn một vùng rất nhỏ trong protein TDP-43 giúp giảm đáng kể tổn thương thần kinh. Theo Giáo sư Wang, các liệu pháp điều trị ALS hiện nay còn hạn chế và lĩnh vực này cần một bước đột phá thực sự.
Một trong những thách thức lớn nhất của ALS là bệnh thường được phát hiện khi tổn thương thần kinh đã tiến triển nặng. Triệu chứng đầu tiên thường là yếu ở tay hoặc chân, nhưng khi xuất hiện, phần lớn tế bào thần kinh đã tổn thương không thể phục hồi. Nguyên nhân gây ALS phức tạp: chưa đến 1/10 trường hợp liên quan đến đột biến gene di truyền, hơn 90% mắc bệnh ngẫu nhiên. Tuy nhiên, hầu hết các trường hợp ALS đều có chung đặc điểm sinh học: sự tích tụ bất thường của protein TDP-43 trong tế bào thần kinh.
TDP-43 vốn là protein cần thiết cho hoạt động bình thường của tế bào. Ở bệnh nhân ALS, protein này rời khỏi vị trí vốn có, kết tụ thành khối độc hại gây chết tế bào. Trước đây, phần lớn nghiên cứu tập trung loại bỏ các khối protein này nhưng chưa hiệu quả. Nhóm nghiên cứu Đại học Arizona đặt câu hỏi: liệu có vùng nhỏ trong TDP-43 chịu trách nhiệm gây độc, và có thể vô hiệu hóa riêng vùng đó mà vẫn giữ nguyên chức năng sinh học?
Thuốc XL20 mở ra triển vọng điều trị ALS và nhiều bệnh thoái hóa thần kinh khác
Sau nhiều năm phân tích, các nhà khoa học phát hiện một vùng nhỏ trong TDP-43 được bảo tồn giống hệt giữa nhiều loài, tập trung nhiều đột biến liên quan đến ALS. Khi loại bỏ vùng này trên chuột, tỷ lệ tế bào thần kinh chết giảm mạnh, chức năng bình thường của protein vẫn duy trì. Giáo sư Wang cho biết nhóm đã dành gần 10 năm để xác nhận việc loại bỏ vùng này không gây tác dụng phụ.
Hợp chất XL20 được phát triển có khả năng bám chính xác vào vùng mục tiêu trong TDP-43, đồng thời vượt qua hàng rào máu não – một rào cản lớn đối với nhiều thuốc điều trị thần kinh. Thử nghiệm trên chuột cho thấy thời gian sống trung bình kéo dài thêm khoảng một tuần. Với tuổi thọ ngắn của chuột thí nghiệm mắc ALS, đây là mức cải thiện đáng kể. Thuốc còn bảo vệ tế bào thần kinh, giảm yếu cơ và cải thiện dấu hiệu tổn thương thần kinh.
Thử nghiệm trên tế bào thần kinh vận động của người cho thấy XL20 có khả năng đảo ngược một phần tổn thương tương tự. Theo Giáo sư Wang, việc XL20 tác động vào TDP-43 và hiệu quả trên tế bào người khiến hợp chất này trở thành ứng cử viên triển vọng cho nghiên cứu lâm sàng. Ông cũng nhấn mạnh thời điểm điều trị đóng vai trò quyết định: nếu phát hiện sớm và điều trị ngay từ đầu, khả năng làm chậm tiến triển sẽ cao hơn.
Ý nghĩa của nghiên cứu không chỉ dừng lại ở ALS. Bất thường TDP-43 là yếu tố trung tâm trong bệnh não TDP-43 liên quan đến tuổi tác chiếm ưu thế ở hệ viền (LATE), ảnh hưởng đến khoảng một phần ba người trên 80 tuổi. Ngoài ra, bệnh lý liên quan đến TDP-43 cũng xuất hiện ở hơn một nửa bệnh nhân Alzheimer và liên quan đến suy giảm nhận thức nhanh hơn. Theo Giáo sư Wang, nếu các nghiên cứu tương lai xác nhận phương pháp này hiệu quả, nó có thể mang lại lợi ích cho số lượng bệnh nhân lớn hơn nhiều so với mục tiêu điều trị ALS ban đầu.
Dù XL20 vẫn ở giai đoạn tiền lâm sàng và cần thêm thử nghiệm để đánh giá an toàn và hiệu quả trên người, kết quả sau 10 năm đã mở ra hướng tiếp cận mới: thay vì loại bỏ khối protein độc hại sau khi hình thành, việc tác động chính xác vào vùng gây độc của TDP-43 có thể trở thành nền tảng cho thế hệ thuốc điều trị mới đối với ALS và các bệnh thoái hóa thần kinh liên quan đến tuổi tác.
