Ngày 28 tháng 4 năm 2007, gia đình McCann cùng bạn bè khởi hành từ Rothley, Leicestershire, Anh, đến Praia da Luz, Bồ Đào Nha, để bắt đầu kỳ nghỉ kéo dài bảy đêm. Kate và Gerry McCann đã đặt phòng qua công ty du lịch Mark Warner Ltd và được bố trí tại căn hộ số 5A Rua Dr Agostinho da Silva, một căn hộ hai phòng ngủ thuộc khu nghỉ dưỡng Ocean Club.
Mọi chuyện diễn ra suôn sẻ cho đến ngày áp chót của kỳ nghỉ, 3 tháng 5 năm 2007. Sau một ngày dài bơi lội và vui chơi, Kate và Gerry đưa cô con gái lớn ba tuổi Madeleine cùng hai em sinh đôi đi ngủ lúc 19 giờ. Khoảng 20 giờ 30, họ ra ngoài ăn tối với bạn bè tại một nhà hàng phía bên kia hồ bơi, cách căn hộ khoảng 55 mét. Từ nhà hàng, họ có thể nhìn thấy nóc căn hộ nhưng không thấy cửa ra vào. Cửa căn hộ chỉ khóa được từ bên trong, nên họ đóng cửa và kéo rèm lại.
Trong suốt bữa tối, cứ khoảng 30 phút, hai vợ chồng thay phiên nhau đi bộ vòng qua bể bơi khoảng 82 mét để về căn hộ kiểm tra các con. Lần trở về lúc 22 giờ, Kate hoảng hốt phát hiện con gái biến mất, cửa ra vào và cửa sổ phòng ngủ của trẻ đều mở toang. Cuộc tìm kiếm bắt đầu ngay lập tức. Cảnh sát phong tỏa khu vực, kiểm tra và thẩm vấn toàn bộ nhân viên và du khách trong khu Ocean Club.
Hình ảnh cuối cùng của bé Madeleine được chụp bên hồ bơi sáng hôm xảy ra vụ việc. Theo lời khai của vợ chồng Mary và Martin Smith, họ thấy một người đàn ông bế một đứa trẻ khớp với mô tả về Madeleine vào khoảng 22 giờ trên đường Rua da Escola Primaria, cách căn hộ 500 mét. Jane Tanner, một người trong nhà hàng, cũng kể về một người đàn ông bí ẩn mang theo một bé gái mặc bộ đồ ngủ màu hồng.
Bốn năm sau, người đàn ông bí ẩn được coi là nghi phạm chính, nhưng đến tháng 10 năm 2013, cảnh sát phát hiện đó chỉ là một khách du lịch đón con ở nhà trẻ. Trong quá trình điều tra, cảnh sát đã sử dụng nhiều biện pháp tiên tiến, thẩm vấn vô số nhân chứng và đưa nhiều người vào diện nghi phạm, thậm chí có cả vợ chồng McCann. Tuy nhiên, do thiếu bằng chứng, họ được loại khỏi danh sách nghi phạm vào tháng 7 năm 2008.
Khi cảnh sát Bồ Đào Nha tuyên bố kết thúc tìm kiếm, vợ chồng McCann không bỏ cuộc. Họ tự thuê thám tử riêng để tiếp tục điều tra. Gia đình nhận được sự hỗ trợ từ nhiều nhà hảo tâm, bao gồm Giáo hoàng Benedict XVI, cựu Thủ tướng Anh Gordon Brown, ngôi sao bóng đá David Beckham và tác giả J.K. Rowling. Hàng loạt tình tiết bất ngờ được phát hiện ở nhiều quốc gia, và hàng trăm tình nguyện viên đã giúp tìm kiếm Madeleine trên khắp thế giới.
Bất chấp nỗ lực tiêu tốn hàng chục triệu USD, vụ mất tích vẫn chưa có hồi kết. Phát hiện đột phá nhất được công bố vào ngày 3 tháng 6 năm 2020, khi cảnh sát xác định một công dân Đức là nghi phạm mới: Christian Brueckner, một kẻ ấu dâm đang thụ án tù ở Đức vì tội tấn công tình dục và buôn bán ma túy. Hắn từng sống gần khu nghỉ dưỡng Ocean Club ở Algarve, Bồ Đào Nha, từ năm 2000 đến 2007. Vào đêm xảy ra vụ mất tích, nhân chứng cho biết Brueckner xuất hiện tại khu vực hồ bơi, và điện thoại của hắn kết nối với trạm gần căn hộ nhà McCann.
Năm 2016, khi lục soát xưởng bỏ hoang của Brueckner tại Đức, cảnh sát tìm thấy một ổ cứng chứa dữ liệu nhạy cảm, trong đó có mô tả về việc đánh thuốc mê một bé gái. Các nhà điều tra cho rằng Madeleine có thể đã bị sát hại, nhưng Brueckner phủ nhận mọi liên quan.
Ngày 3 tháng 5 năm 2023, gia đình Madeleine tổ chức tưởng niệm 16 năm ngày con mất tích. Họ chia sẻ: "Con bé vẫn còn mất tích, và chúng tôi rất nhớ con. Chúng tôi sẽ không bao giờ bỏ cuộc." Vụ án vẫn là một bí ẩn, trở thành chủ đề của sách, báo và loạt phim tài liệu Netflix, tạo ra vô số suy đoán, hy vọng và lời khuyên.
